Τον Μάιο του 2018, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) ενέκρινε το tisagenlecleucel για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα από Β μεγάλα κύτταρα έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας, που περιλαμβάνει τα DLBCL, υψηλής κακοήθειας λέμφωμα Β κυττάρων και DLBCL που προκύπτει από οζώδες λέμφωμα, με βάση τα δεδομένα από τη μελέτη JULIET. Το tisagenlecleucel δεν είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία ασθενών με πρωτοπαθές λέμφωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) είναι σε διαδικασία αξιολόγησης της Αίτησης Άδειας Κυκλοφορίας (Marketing Authorization Application – MAA) για το tisagenlecleucel για τη θεραπεία των παιδιών και νεαρών ενηλίκων με υποτροπιάζουσα / ανθεκτική οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Β-κυττάρων (ALL) και για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον / ανθεκτικό DLBCL.



Τι είναι το Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα (DLBCL)

Το Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα (DLBCL) είναι η συνηθέστερη μορφή Μη-Hodgkin Λεμφώματος, ενός καρκίνου του λεμφικού συστήματος, που αντιστοιχεί σε ποσοστό 40% όλων των περιστατικών Μη-Hodgkin Λεμφώματος παγκοσμίως. Περίπου 27.650 νέα περιστατικά DLBCL διεγνώσθησαν στις ΗΠΑ το 2016. Η συνολική επίπτωση του DLBCL στην Ευρώπη ανά έτος είναι 3,8 περιστατικά ανά 100.000 άτομα, και η επίπτωση αυξάνεται με την ηλικία και ποικίλλει σημαντικά ανά την Ευρώπη. Περίπου ένα τρίτο των ασθενών με DLBCL υποτροπιάζουν έπειτα από τη θεραπεία πρώτης γραμμής. Από τους ασθενείς που διαγιγνώσκονται με DLBCL, ποσοστό περίπου 10% έχουν ανθεκτική νόσο και ποσοστό περίπου 75% των ασθενών που παρουσιάζουν υποτροπή ή που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία είναι ακατάλληλοι για Αυτόλογη Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών. Για ασθενείς που υποτροπιάζουν ή που δεν αποκρίνονται στην αρχική θεραπεία, υπάρχουν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές που να παρέχουν σταθερές.

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα τα αποτελέσματα 14 μηνών από την βασική κλινική μελέτη JULIET που καταδεικνύουν ότι είναι δυνατή η συνεχιζόμενη σταθερή ανταπόκριση με το tisagenlecleucel όταν χορηγείται σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό (r/r) Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα (DLBCL). Η κλινική μελέτη της Novartis JULIET για το tisagenlecleucel καταδεικνύει μεγαλύτερη του ενός έτους διάρκεια ανταποκρίσεων σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα (DLBCL)

• Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 52% ενώ η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη σε διάμεσο διάστημα παρακολούθησης 14 μηνών, καταδεικνύοντας ότι οι ανταποκρίσεις είναι σταθερές.


• Οι ασθενείς είχαν 65% πιθανότητα να είναι ελεύθεροι υποτροπής ένα έτος μετά την έναρξη της ανταπόκρισης.

• Με οκτώ μήνες επιπρόσθετης παρακολούθησης, τα ποσοστά ανταπόκρισης παρέμειναν σταθερά σε σχέση με τις προηγούμενες αναφορές ενώ το προφίλ ασφαλείας διατηρήθηκε χωρίς να εμφανιστούν νέα θέματα ασφαλείας.

  • Πλήρης ανταπόκριση (CR) επετεύχθη σε ποσοστό 40% των ασθενών, ενώ ποσοστό 12% παρουσίασαν μερική ανταπόκριση (PR). Από τους ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση (CR) κατά τον μήνα 3, ποσοστό 83% εξακολούθησε να παρουσιάζει πλήρη ανταπόκριση (CR) κατά τον μήνα 12 και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη, γεγονός που καταδεικνύει τη διατήρηση της ανταπόκρισης. Τα συγκεκριμένα δεδομένα ανακοινώθηκαν στο πλαίσιο προφορικής ανακοίνωσης στο 23ο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας (EHA).«Οι ασθενείς με προχωρημένο επιθετικό λέμφωμα, για τους οποίους στο παρελθόν η πρόγνωση ήταν πτωχή, έχουν πλέον τη δυνατότητα να διατηρηθεί η ύφεση της νόσου έπειτα από μία και μοναδική θεραπεία – μια επαναστατική πρόοδος που δεν ήταν δυνατόν να φανταστούμε στο παρελθόν», είπε ο επικεφαλής συγγραφέας της ενημερωμένης ανάλυσης της JULIET, Peter Borchmann, MD, από το Τμήμα Παθολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Κολωνίας της Γερμανίας. «Με δεδομένα 14 μηνών από την JULIET, βλέπουμε ότι το tisagenlecleucel μπορεί να συνεχίσει να επανακαθορίζει τις εκβάσεις για τους ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL».

Τι έδειξε η μελέτη JULIET αναφορικά με την ανταπόκριση

Στη μελέτη JULIET, η ελεύθερη υποτροπής πιθανότητα στους 12 μήνες έπειτα από την πρώτη ανταπόκριση του ασθενούς (n=48) ήταν 65% (Διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 49%-78%). Στην πράξη, ποσοστό 54% (13/24) των ασθενών οι οποίοι είχαν επιτύχει μερική ανταπόκριση (PR) μετατράπηκε σε πλήρη ανταπόκριση (CR), περιλαμβανομένων και δύο ασθενών μεταξύ των μηνών 9 και 12. Η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) δεν επετεύχθη για τους ασθενείς με πλήρη ανταπόκριση (CR) (διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 17,9-NE). Μεταξύ όλων των ασθενών που έλαβαν έγχυση (n=111) το ποσοστό συνολικής επιβίωσης στους 12 μήνες ήταν 49%, ενώ η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 11,7 μήνες (διάστημα εμπιστοσύνης 95%, 6,6-NE). Ο διάμεσος χρόνος από την έγχυση μέχρι την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων (data cutoff) ήταν 14 μήνες με μέγιστο χρόνο από την έγχυση τους 23 μήνες. Κατά τον χρόνο της αποκοπής των δεδομένων (data cutoff), κανένας ασθενείς που είχε απόκριση στη θεραπεία με tisagenlecleucel δεν προχώρησε σε μεταμόσχευση μυελού των οστών.

«Αυτά τα αποτελέσματα από την JULIET εξακολουθούν να δείχνουν ότι το tisagenlecleucel παρέχει ισχυρή αποτελεσματικότητα, με σταθερές ανταποκρίσεις, και ένα προβλέψιμο και σταθερό προφίλ ασφαλείας για διάστημα μεγαλύτερο του ενός έτους από την έγχυσή του σε ασθενείς με προχωρημένο Διάχυτο από Β Μεγάλα Κύτταρα Λέμφωμα (DLBCL)», είπε ο Samit Hirawat, MD, Επικεφαλής του Παγκόσμιου Τμήματος Ανάπτυξης Φαρμάκων της Novartis Ογκολογίας. «Η Novartis έχει δεσμευθεί να παράσχει αυτήν την σημαντική και καινοτόμο θεραπευτική επιλογή σε περισσότερους ασθενείς σε όλο τον κόσμο».

Εντός οκτώ εβδομάδων από την έγχυση με tisagenlecleucel, αναφέρθηκε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών Βαθμού 3/4 (CRS), όπως ορίζεται από την Κλίμακα Βαθμονόμησης Penn –μια αυστηρή κλίμακα για τη βαθμονόμηση του συνδρόμου απελευθέρωσης κυτταροκινών–, σε ποσοστό 22% των ασθενών (14% βαθμού 3, 8% βαθμού 4). Ποσοστό δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών έλαβαν τοσιλιζουμάμπη για τη θεραπεία του CRS, περιλαμβανομένου ποσοστού μόνο 3% των ασθενών με CRS Βαθμού 2 και ποσοστού 50% των ασθενών με CRS Βαθμού 3. Το Σύνδρομο Απελευθέρωσης Κυτταροκινών είναι μια γνωστή επιπλοκή της θεραπείας με Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (CAR-T) που μπορεί να προκύψει όταν τα επεξεργασμένα κύτταρα ενεργοποιηθούν στον οργανισμό του ασθενούς. Το CRS αντιμετωπίστηκε παγκοσμίως με προηγούμενη εκπαίδευση των ερευνητικών κέντρων για την εφαρμογή του αλγόριθμου θεραπείας CRS. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι λόγω εγκεφαλικού οιδήματος.

Στην παρούσα ανάλυση, ποσοστό 12% των ασθενών είχαν νευρολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4, οι οποίες αντιμετωπίστηκαν με υποστηρικτική φροντίδα. Οι κυτταροπενίες βαθμού 3/4 που είχαν διάρκεια μεγαλύτερη των 28 ημερών, οι λοιμώξεις βαθμού 3/4 και η εμπύρετη ουδετεροπενία βαθμού 3/4 εμφανίστηκαν σε ποσοστό 32%, 20% και 15% των ασθενών αντίστοιχα.

Παρουσιάστηκαν επίσης αναλύσεις για τον καλύτερο χαρακτηρισμό και την πρόβλεψη των σοβαρών νευρολογικών και CRS συμβαμάτων, περιλαμβανομένων της συσχέτισης με τις αρχικές κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους, με τη δόση και με την κυτταρική κινητική.

Πενήντα ασθενείς διέκοψαν πριν από την έγχυση, οι περισσότεροι από τους οποίους διέκοψαν λόγω της ταχείας εξέλιξης της νόσου ή λόγω επιδείνωσης της κλινικής τους κατάστασης που αντικατοπτρίζει την οξεία και προϊούσα φύση του υποτροπιάζοντος / ανθεκτικού Διάχυτου από Β Μεγάλα Κύτταρα Λεμφώματος. Δώδεκα από τους 165 ασθενείς (ποσοστό 7,3%) που είχαν ενταχθεί δεν μπόρεσαν να λάβουν έγχυση λόγω της αδυναμίας παρασκευής μιας επαρκούς δόσης CAR-T κυττάρων.

από Σοφία Κωστάρα